多发性内分泌肿瘤综合征[名词解释]多发性内分泌肿瘤综合征(multiple endocrine neoplasia,MEN):是一种累及多种内分泌器官的伴有常染色体显性遗传的遗传性肿瘤综合征,临床表现多样,两个或两个以上的内分泌腺体同时或先后发生功能性肿瘤,引起相应激素过剩的临床症候群。 分为MEN-1型、MEN-2A型、MEN-2B型、MEN-1和MEN-2混合型四型(表2)。MEN-1型:与MEN1基因突变有关。其特征是主要累及甲状旁腺、内分泌胰腺、垂体前叶,肾上腺皮质、胸腺等内分泌组织的多灶性内分泌肿瘤,其中肾上腺皮质疾病占20%~40%,常为双侧增生性、无功能病变[1]。MEN-2型:与RET基因突变有关。以甲状腺、肾上腺髓质和甲状旁腺神经内分泌细胞增生或肿瘤为特征,临床主要表现为甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)、嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma,PHEO)和原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism,PHPT)。还可累及内分泌腺外器官/组织如肠、粘膜、角膜、骨骼等。MEN-2型又分为MEN-2A 、MEN-2B、家族性甲状腺髓样癌(familial medullary thyroid carcinoma,FMTC)等3个亚型[2]。一、流行病学及病因学(一)流行病学MEN-1型的患病率为1/10 000~1/100 000,平均约1/30 000[3]。多见于西方国家,亚洲的中国、日本、韩国呈散在报道。多数MEN-1者初诊时只涉及单一内分泌器官病变,其发病率可能被低估[4]。MEN-2型的患病率大约为1/35 000,男女比例约1:1[5]。国外已报道500多个家系[3], 国内多为散在报道[6]。(二)病因学:MEN-1与位于染色体11q13的MEN1基因突变有关,突变类型多种多样,绝大多数都会造成其编码的蛋白质menin的缺如或截断,从而导致转录异常、多种内分泌肿瘤的发生[7, 8]。MEN-2与位于染色体10q11.2上的RET原癌基因突变有关。突变导致包括参与神经嵴在内的组织发育的生长和分化信号异常,诱导细胞过度增生和肿瘤发生[9]。几乎100%的MEN-2A均因RET突变引起, 尚未发现其他基因突变致病者[10];基因突变多发生于第10外显子上的609、611、618、620和第11外显子的634编码子,其中后者突变最常见,约占MEN-2A的85%~87%[11, 12]。95%的MEN-2B有RET基因第16号外显子上的918编码子突变[13, 14]。RET原癌基因一般仅在甲状腺C细胞、嗜铬细胞和甲状旁腺细胞中表达,故该基因突变一般仅引起上述细胞转化而发生肿瘤,受累内分泌腺体可同时或先后发病[15, 16]。二、病 理(一)MEN-1型又称Werner综合征。可累及20个以上内分泌和非内分泌器官,常见病变包括:①原发性甲状旁腺功能亢进症:发生率约90%,以主细胞增生为主,也可为腺瘤,一般4个腺体都增大,分泌甲状旁腺素。②胰腺、十二指肠内分泌肿瘤:发生率30%~75%,尸检达80%[17, 18]。主要是胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高糖素瘤等,有时一种内分泌肿瘤细胞可分泌多种激素。胃泌素瘤多为恶性,约半数诊断时已有转移[19, 20]。③垂体前叶肿瘤:发生率约20%~40%,除促性腺素瘤外的所有前叶肿瘤均有报道[21, 22]。其中泌乳素瘤约占60%,生长激素瘤10%,ACTH瘤5%,无功能性肿瘤15%[5]。肿瘤大多为单个、直径<1 cm的微腺瘤,约1/3的肿瘤为侵袭性大腺瘤。1/3的肿瘤可能分泌多种激素[5]。④肾上腺病变:以双侧无功能性肾上腺皮质增生或肿瘤常见[1],多数直径<3 cm。约15%~20%为恶性。嗜铬细胞瘤罕见,<1%。⑤胸腺类癌多见于男性,支气管类癌多见于女性,一般无功能[23],常见局部侵袭和远隔部位转移,预后差。多数MEN-1型家系中尚可见到一些内分泌腺外表现[24, 25]。(二)MEN-2型:MEN-2A 又称Sipple 综合征。MEN-2B是在MEN-2A基础上伴有粘膜或粘膜下多发性神经瘤,少数还伴有类马凡综合征、肠道神经节母细胞瘤、 角膜神经粗大、 骨骼发育异常及发育延缓等[26]。1.甲状腺髓样癌(MTC) 在 MEN-2A 发病率为80%~100%;在 MEN-2B 几乎达100%,发病年龄轻、恶性程度高、转移早,50%以上发现时已有颈淋巴结转移。双侧和多中心病变占80%以上。肿瘤附近的C细胞增生灶可作为MEN-2相关性甲状腺髓样癌的形态学标志[27],降钙素和降钙素基因相关肽免疫组化是肿瘤最敏感的标记,可协助组织学确诊MTC。另外两个有诊断价值的标记是CgA和CEA,后者强阳性与预后差相关。2.嗜铬细胞瘤(PHEO) 在 MEN-2A 发病率为50%~80%。多见于青少年,70%~75%累及双侧肾上腺,极少累及肾上腺以外,几乎均属良性,恶性者仅约3%~4%[28, 29]。始为双侧肾上腺髓质弥漫性或结节性增生,是PHEO的前驱病变,>1cm的结节可诊断为PHEO。部分患者伴节细胞神经瘤或神经母细胞瘤的成分,即所谓混合性嗜铬细胞瘤[5, 30]。3.原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT) MEN-2B很少伴有甲状旁腺病变,在MEN-2A中发病率为5%~20%。病理特点与MEN-1的甲状旁腺病变相同。三、临床表现(一)MEN-1男女发病率相似。相关肿瘤发病年龄较散发病例早20年左右。多种内分泌腺肿瘤的不同组合,使临床经过复杂多样,个体差异大。绝大多数患者有高钙血症(>90%),但约70%病例是无症状的,骨痛、骨质疏松、骨折和泌尿系统结石提示甲状旁腺功能亢进症[31],生化检查血钙和甲状旁腺素升高。低血糖是MEN-1型次常见的表现,腹痛、腹泻、多发溃疡或不典型部位的溃疡(Zollinger-Ellison综合征)也颇为多见,为胰肠肿瘤分泌胰岛素、胃泌素、血管活性肠肽等所致。垂体是第3个易累及的腺体,以泌乳素瘤的闭经、不育、溢乳为多见;也可表现为肢端肥大症、库欣病等。较大的侵袭性肿瘤可导致垂体功能低下和视交叉受压。肾上腺皮质增生或肿瘤多无症状,罕见表现为醛固酮增多症和库欣综合征者[32-34]。类癌多为隐匿性肿瘤,而不表现为异位ACTH或类癌综合征。(二)MEN-2各年龄及性别组均可发病,但以青少年居多,可始于5~25岁。MEN-2的主要病变是MTC,常为首发表现(40%),平均早于PHEO约10年[35]。以PHEO首发者约25%,MTC与PHEO同时诊断者约35%[36-38]。MEN-2A发病有以下几种形式:① MTC;②MTC+PHEO;③MTC+PHPT;④MTC+PHEO+PHPT。临床以甲状腺肿物及发作性高血压、头痛、心悸、出汗等儿茶酚胺增多症状为最常见。甲状旁腺受累者少有典型HPT症状[39, 40]。MTC和PHEO是MEN-2B的主要病变,HPT少见。与MEN-2A相比,MTC发病更早,甚至可始于1岁,更具侵袭性,病死率高。MEN-2B伴唇/舌粘膜或粘膜下多发性神经瘤、类马凡征面容/体形、巨结肠等。约7%的患者可无MTC而仅表现为多发性神经瘤和PHEO[41]。 FMTC是最轻型的MEN-2。仅有MTC,而无MEN-2其他特征。与MEN-2A或2B相比,其MTC更具“良性”倾向,预后好[11](表2)。表2 MEN临床病理分型[42-44]分型器官病变外显率(%)MEN-1原发性甲状旁腺功能亢进症90~100肠-胰腺肿瘤 胃泌素瘤40 胰岛素瘤30~70 无功能肿瘤20垂体前叶肿瘤20~60肾上腺皮质病变20~40前肠类癌 胸腺类癌2 支气管类癌2内分泌腺外 面部血管纤维瘤85 胶原瘤70 脂肪瘤30 平滑肌瘤10 脑膜瘤5MEN-2甲状腺髓样癌(MTC)80~100嗜铬细胞瘤(PHEO)40~80原发性甲状旁腺功能亢进(PHPT)5~20粘膜多发性神经瘤MEN-2AMTC + PHEO + PHPT55MEN-2BMTC + PHEO + PHPT(少见)+ 粘膜神经瘤5~10 FMTCMTC35~40四、诊 断MEN 诊断的关键之一在于临床医生要对本病高度警惕,发现某一内分泌腺肿瘤时,应考虑MEN的可能性,并筛查。(一)MEN-1的诊断一般认为如在3个最常见的内分泌器官肿瘤(甲状旁腺、胰肠内分泌腺和垂体)中患有2个即可诊断为MEN-1型[11]。如一级亲属中至少一人患有1个上述肿瘤就可诊断为MEN-1型家系[45]。有条件的单位可选择检测MEN1基因突变。诊断标准见表 3。(二)MEN-2的诊断约10%的PHEO和MEN有关,25%的MTC与MEN和FMTC相关[46]。MEN-2的临床诊断标准来源于国际RET突变协会,见表4。表3 MEN-1的诊断标准[5, 30]有2个或更多的下列体征,即可确诊为MEN-1:1. PHPT伴多腺体增生和/或肿瘤,或复发性HPT2. 十二指肠和/或胰腺内分泌肿瘤:功能性(胃泌素瘤,胰岛素瘤,高血糖素瘤)和无功能性或多分泌肿瘤,并已用免疫组化方法证实,胃的肠嗜铬样肿瘤3. 垂体前叶瘤 功能性(生长激素肿瘤或肢端肥大症,泌乳素瘤)和无功能性或多分泌(生长激素、泌乳激素、黄体生成素-卵泡刺激素,促甲状腺激素)病变,已用免疫组化证实4. 肾上腺皮质肿瘤 功能性和无功能性5. 胸腺和/或支气管内分泌肿瘤(前肠类癌)6. 根据上述标准,伴MEN-1的一级亲属(父母,兄弟姐妹,或后代)表4 MEN-2各亚型的诊断标准亚型MTCPHEOPHPT家系中患病人数MEN–2A *100%50%20%任意MEN–2B #100%50%0任意FMTC100%00≥4注: * 需有PHEO和/或HPT的诊断;# 需有舌、唇、结膜下区或消化道粘膜神经瘤的特征。MTC是MEN-2的临床基本特征和诊断的关键。家族中有同时罹患MTC、PHEO和PHPT等3种病变的以MTC为基础的任意2种以上组合即可诊断为家族性MEN-2A。1.定性筛查诊断(1)血清降钙素:可>1000pg/ml,对MTC的诊断及术后随访有特异价值。(2)PHEO参考相关章节。(3)血钙、磷、尿钙、甲状旁腺素测定有助于诊断PHPT。2. 定位诊断 颈部X线摄片、B超、CT、MRI均可作为MEN肿瘤的定位诊断方法。对于甲状腺和甲状旁腺病变,超声波检查较CT/MRI更可靠。(1)CT(推荐首选):肿瘤累及双侧甲状腺是MEN-2相关MTC的主要特点,双侧及多中心病灶可达88%,而散发性者70%~80%仅累及单侧[47]。PHEO与非MEN-2者CT表现无异,但双侧多见[48]。甲状旁腺结节状肿块强化明显,因病灶较小,有时需手术探查方可发现。(2)MRI:定位不优于CT,但在了解肿瘤周围侵犯以及与大血管的关系方面具有优势。(3)131I-MIBG 和 99mTC-MIBI:前者主要显示PHEO,后者主要显示甲状旁腺病变,MTC也可显示阳性。 (4)甲状腺B超及甲状腺细针穿刺活检:用于MTC的诊断。3.基因诊断 RET于1993年被鉴定为MEN-2易感基因,基因携带者外显率几乎100%,家系RET突变分析可在临床症状出现前甚至产前检出致病基因携带者,超早期诊断MEN-2[3, 11]。在国外RET基因检测已成为诊断MEN-2的金标准[49],而被推荐用于所有伴MTC或PHEO的患者,而不必考虑其年龄、是否并发其他内分泌肿瘤、是否有家族史[38]。美国临床肿瘤学会(ASCO)也推荐基因诊断作为MEN-2的标准检测指标[50]。依据罹患侵袭性MTC的风险将RET突变分为3个危险等级:1级(低危):FMTC/(10号外显子的609,13号外显子的768、790、791,14号外显子的804,15号外显子的891);2级(中危):MEN–2A /(10号外显子的611、618、620,第11号外显子的634);3级(高危):MEN-2B /(15号外显子的883,第16号外显子的918)。RET突变基因携带的MEN-2患者的一级亲属应行RET基因筛查。五、治 疗MEN的发病涉及多个器官,治疗强调多学科充分合作,不同病变以各相关专科处理为主,但要避免孤立片面。泌尿外科主要处理肾上腺相关病变。(一)MEN-1的外科治疗主要针对甲状旁腺病变、胰腺内分泌肿瘤和胸腺类癌。1.PHPT 推荐甲状旁腺次全切除或甲状旁腺全切除 + 部分腺体自体移植,以期维持血钙正常[6]。2.胰岛素瘤应积极手术治疗,需注意有多发肿瘤可能。3.孤立散发的胃泌素瘤首选手术切除,但对于MEN-1相关胃泌素瘤的手术治疗价值尚有争议,肿瘤多发或转移致疗效欠佳[20, 51],而质子泵等抑酸药物可有效控制症状[11]。4.MEN-1相关胸腺类癌预后差,推荐扩大的胸腺全切 + 纵隔淋巴结清扫。确诊MEN-1者推荐甲状旁腺手术时同期行经颈的胸腺次全切除术,以预防胸腺类癌的发生[11]。5.垂体肿瘤的治疗取决于临床类型和功能状态,以手术为主。6.肾上腺肿瘤参考本指南“肾上腺偶发瘤”的基本原则处理。(二)MEN-2的治疗以手术为主,治疗前必须明确PHEO存在与否,并优先处理,否则其他手术可能诱发高血压危象。1.PHEO MEN-2相关PHEO绝大多数为良性,双侧多见,推荐保留肾上腺的嗜铬细胞瘤切除术,以免长期皮质激素替代[52]。术前准备应注意纠正高血钙、高血糖。2.MTC 推荐甲状腺全切 + 颈部淋巴结清扫术。MTC肿瘤细胞不摄碘,对放、化疗不敏感,易于颈部淋巴结转移和血行播散,强调早期诊断并及时根治性切除。术中应同时探查甲状旁腺有无增生和腺瘤,必要时一并切除。3.关于预防性甲状腺切除术 MTC是MEN-2的主要死因。儿童和青少年行预防性甲状腺切除的RET突变携带者,约61%已发现MTC,100%存在C-细胞灶性增生(MTC癌前病变)[53]。因此目前对RET突变基因携带的MEN-2患者行预防性甲状腺全切术已成为国际共识,预防MTC的发生,显著改善其预后,治愈率可达100%[54-56]。但对预防性手术的时机和手术范围尚无统一意见。多数学者倾向基于RET突变危险等级的“密码子-定向”(codon - directed)手术时机[11, 57-60]: (1)RET突变3级:1岁以前行甲状腺全切 + 颈中央淋巴结清扫术; (2)RET突变2级:5岁以前行甲状腺全切 +/– 颈中央淋巴结清扫术; (3)RET突变1级:5~10岁或C-细胞刺激试验异常行甲状腺全切。如术前颈部B超、基础降钙素水平升高等征象已怀疑有颈部淋巴结转移,或年龄较大者,均应在预防性甲状腺切除的同时行颈部淋巴结清扫。国内推荐参考上述原则,根据实际情况决定甲状腺预防性切除与否及其时机。4.MEN-2B中粘膜神经瘤一般不会恶变,若不影响口腔、消化道功能,则不必手术。六、预后和随访(一)预后MEN-2的预后主要取决于MTC的进展和分期。MTC转移之前未行手术治疗的MEN-2患者很少存活超过40岁。早期诊断并及时行甲状腺根治性切除,可延长患者的存活期。MTC的5年生存率约80%~90%,10年生存率约60%~70%[61]。(二)随访1.随访目的(1)肿瘤是否复发、转移;(2)是否有新的内分泌肿瘤发生;(3)家族中其他成员的携带突变基因和发病的情况。2.随访内容包括(1)家族史询问;(2)生化检查:如血清降钙素、24h尿CA、血浆甲氧基肾上腺素、血钙、甲状旁腺激素等;(3)RET突变基因和MEN-1基因检测;(4)B超、CT检查(颈部、肾上腺),必要时131I-MIBG和99mTC-MIBI核素显像;(5)定期测定降钙素和五肽胃泌素激发试验有助于判断有无MTC复发、转移。 3.随访方案[53] (1)术后短期及2~3月复查血清降钙素和CEA;如正常可每年复查1次。如异常,提示可能MTC肿瘤残留,复查生化和影像检查,如未发现病灶,密切随访,每年1次。 (2)MEN-2A或2B者,推荐每年复查1次,筛查PHEO和HPT。 (3)推荐基因检测方法对MEN患者的家族成员进行随访和筛查。 1)可疑的MEN-2患者每1~2年进行一次生化和影像学评估; 2)MEN-1的先证者及其未受累的亲属,应筛查MEN-1基因突变; 3)MEN-1突变基因携带者,推荐每年进行1次生化检查, 每3~5年进行一次影像学检查,以筛查肿瘤的发生[62]。七、MEN-2诊治流程图MEN-2+MEN-2AMEN-2B预防性甲状腺全切术?手 术RET突变基因检测● MTC+PHEO● 和/或HPT● MTC+多发粘膜神经瘤● 和/或PHEO、HPT疑似MEN-2者(下列之一) ● PHEO ● MTC ● HPT ● 多发性黏膜神经瘤随诊-家族史生化检查 ● 血清降钙素 ● 24h尿儿茶酚胺● 甲状旁腺素● 血尿钙、磷影像学(超声 / CT)● 相关内分泌器官-随诊高度可疑MEN-2+肿瘤切除参考文献[1] Skogseid B, Rastad J, Gobl A, et al. 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肠息肉指的是肠黏膜表面突出的一种赘生物,而不管它的大小、形态和组织学类型。肠息肉包括增生性息肉、炎症性息肉、错构瘤、腺瘤等等。因此,肠腺瘤是肠息肉中的一种类型。还有一种分类方法,就是根据组织学将息肉分为肿瘤性和非肿瘤性息肉,腺瘤就属于肿瘤性息肉,而增生性息肉、炎症性息肉、错构瘤属于非肿瘤性息肉。腺瘤是最为常见的肠道息肉,包括三种类型:管状腺瘤、绒毛状腺瘤和管状绒毛状腺瘤。腺瘤是具有癌变可能的,其癌变率主要和腺瘤的类型、大小以及合并上皮异型增生的程度有关。管状腺瘤的癌变率<5%,管状绒毛状腺瘤癌变率为23%,而绒毛状腺瘤的癌变率高达30%~70%。腺瘤直径在0.5cm者癌变率≤0.1%,<1cm者癌变率为1%~3%,1~2cm者为10%,而>2cm者为30%~50%。合并轻度上皮异性增生的腺瘤癌变率较低,如果是重度上皮异型增生,癌变率可达27%。目前研究认为80%以上的肠癌是由腺瘤演变而来,因此凡是检查发现到腺瘤均应该摘除。腺瘤在做肠镜检查的时候,肉眼和其他肠息肉进行鉴别有时较为困难,所以基本上息肉都会被摘除,然后进行病理学检查来判断是否是腺瘤。腺瘤摘除后的患者中有30%以上的会再长出新的腺瘤,所以这些患者治疗后仍然是高危人群,需要密切的观察。 图:肠息肉
今日问题:带蒂与不带蒂息肉,哪种更危险? 在 微信对话框中 回复口令 0412 可查看答案。 结直肠腺瘤是重要的癌前病变,近 10 年来,在结直肠腺瘤的病理、发病率、相关危险因素以及筛查与随访方面的争议等方面有不少新的证据出现,为此,来自加利福尼亚斯克利普斯诊所的 Strum 博士对结直肠腺瘤的最新进展进行了系统综述,在线发表于近期的 NEJM 杂志上。 腺瘤与锯齿状息肉 在美国,约 15% 的结肠癌患者年龄小于 50 岁。据估计,在大于 50 岁的美国人群中,就有约 20%~53% 患有结肠腺瘤,其中,约 3.4%~7.6% 具有进展期组织病理学特征,约 0.2%~0.6% 为腺癌。 腺瘤可分为传统腺瘤和无蒂锯齿状息肉(SSP)。在小于 60 岁的人群中,约半数以上的腺瘤位于远端结肠,而在大于 60 岁的人群中,约半数以上的息肉位于近端结肠。腺瘤的形态可为平坦、无蒂、亚蒂或有蒂。 序列研究显示,腺瘤癌变存在 2 条途径,一为「腺瘤-癌途径」,约 85% 的结直肠癌由传统腺瘤通过该途径发展而来,另 1 条我们称之为「锯齿状途径」,约 15% 的结直肠癌由 SSP 通过该途径发展而来。 目前认为,CpG 岛的过甲基化和 BRAF 肿瘤基因突变是锯齿状途径的主要发生机制。不同于传统腺瘤的异质性病变,其病理特点为隐窝呈锯齿状,可见隐窝基底部扩张、分支、扭曲,病变常位于近端结肠。 锯齿状息肉可分为增生性息肉、无蒂锯齿状腺瘤(SSA)及传统锯齿状腺瘤(TSA),以良性增生性息肉最为多见,而 SSA 及 TSA 具有较高癌变风险。SSP 的显微镜下特点主要取决于病理学家的解读,而不同病理学家的解读存在不少差异,难以统一。其内镜下表现为平坦、椭圆,且表面常覆盖黏液,内镜下不易发现。 增加 SSP 癌变风险的因素与传统腺瘤类似。主要包括病变大小、患者年龄、吸烟史、肿瘤家族史以及未应用非甾体类消炎药(NSAIDs)。有证据显示,SSP 在女性的发病率稍高于男性。在已有的研究中,SSP 的患病率约为 1%~18%,然而,真正的患病率尚不明确,需进一步研究证实其患病率、相关性以及自然史。 腺瘤大小的临床意义 腺瘤大小一直是评估癌变风险的重要因素,针对结直肠腺瘤的大型临床试验已证实大小与癌变可能性相关。 根据大小,腺瘤可分为 3 类:微小腺瘤(直径 1-5 mm)、小腺瘤(直径 6-10 mm)、大腺瘤(直径 ≥ 10 mm)。根据定义,直径大于等于 10 mm 的腺瘤即可归为进展期腺瘤,而直径小于 10 mm 的腺瘤若包含 25% 以上的绒毛成分或有高级别异型增生或腺癌者归为进展期腺瘤。含 25-75% 绒毛成分的腺瘤为绒毛管状腺瘤,含 75% 以上绒毛成分的腺瘤则为绒毛状腺瘤。 一项包含 13992 例接受结肠镜筛查的参与者的研究结果显示,在移除的 5891 例息肉中,3469 例(59.0%)为腺瘤,其中,920 例(15.6%)为进展期,微小息肉占所有息肉的 64%,其中仅 1.1% 为进展期腺瘤。小息肉占所有息肉的 20%,其中 1.3% 为进展期腺瘤。大息肉占 16%,其中 13.2% 为腺瘤,1/3 同时合并其他进展期的特征。 可见,小于 10 mm 的腺瘤占所有移除息肉的 84%,占所有进展期腺瘤的 15%,而进展期腺瘤病理表现则随着息肉大小的增加而成比例地增加。 鉴于 99% 以上的微小息肉以及小息肉为良性,因此,学者们开始重新考虑是否所有息肉均需行病理活检。处理策略包括「切除、丢弃」策略以及内镜下诊断为癌变几率小,并将息肉留在原位的策略,然而上述处理策略均需进一步研究。 病理特点及其对监测的指导意义 结肠息肉的病理检查可明确其肿瘤特性及严重程度。由于在微小-小腺瘤中,约 1/10 的病变包含进展期病理学特性,因此,微小-小腺瘤占据了进展期腺瘤的 70%~83%。若在腺瘤中发现存在腺癌成分,则病理学检查应着重于癌细胞与息肉边缘的距离、病变的大小、肿瘤分化程度及淋巴与血管的浸润程度。 结肠镜监测的指南推荐若首次检查发现的腺瘤为进展期腺瘤,则应在 3 年后进行结肠镜随访。包含 9167 例患者的结肠镜监测研究的合并分析结果如下:首次检查发现进展期腺瘤后,4 年内进展期腺瘤的总体发病率为 11%;进展期腺瘤的比例在大于 20 mm 的息肉中最高,约 24%,其次为首次检查发现 5 个以上腺瘤,约 19%。 表 1 2012 年对中等风险患者结肠镜监测与筛查间隔的推荐意见 一项纳入 17525 例患者的研究,在首次结肠镜检查后的 1-5 年及 5-10 年的时间段内进行了复查,并发现首次结肠镜检查合格的结果阴性的患者在 10 年之内进行结肠镜随访的意义不大。其他的随访研究亦得出相似的结论。 危险因素 1. 年龄 高龄与腺瘤和结直肠癌的发病率密切相关。一项纳入 3558 例 20 岁至 89 岁的研究显示,腺瘤的患病率在 30~39 岁时为 1.7%,而在 40~49 岁时则升至 3.59%。而腺瘤患病率在 50 岁以上的患者中急剧上升,与传统推测相一致,即 50 岁以后腺瘤与腺癌的患病率显著上升。 2. 性别、种族与民族 在 50~65 岁阶段,黑种人患进展期腺瘤的风险更高;在 50~80 岁阶段,西班牙裔较非西班牙裔的风险更低。大息肉在 50~54 岁的白种人中的患病率为 6.2%,与相同年龄段的黑种男人 55~59 岁的黑种女人、西班牙裔男人、65~69 岁的白种女人、70~74 岁的西班牙裔女人相似。年龄、性别、种族以及民族之间存在显著差别,应注意区分。 3. 体重指数(BMI)、生活方式、饮食与药物 结直肠腺瘤的危险因素包括患结直肠癌的一级亲属用药史、吸烟史、饮酒史、肥胖、饮食中红肉的量、既往曾发现息肉等,保护因素包括摄入水果和蔬菜、规律运动、激素替代疗法、既往或目前规律应用 NSAIDs(至少每周两次持续 ≥ 1 年)及既往筛查结果良好。 在所有尝试明确药物对结直肠癌的预防作用的研究中,最有前景的研究为规律应用阿司匹林,阿司匹林可抑制环氧合酶-2 并诱导腺瘤组织的凋亡。然而,要达到预防结直肠癌的效果,需服用 10 年以上,而相关的消化道出血的并发症便限制了其应用。指南推荐阿司匹林的适用人群为无消化道出血风险的、预期寿命超过 10 年的愿意接受每天 1 次低剂量阿司匹林(81 mg/d)的患者。 50~59 岁(B 级推荐)的人群以及 60~69 岁人群(C 级推荐)可能获益最大。此外,研究发现,雌激素、孕激素、钙、维生素 D、叶酸及他汀类药物在预防异时性结直肠腺瘤方面的作用微乎其微。 指南与筛查 对结直肠腺瘤和结直肠癌进行筛查获得了美国预防医学工作组、美国癌症协会、美国医师协会及其他权威组织的认可。自 1975 年起,结直肠癌的死亡率下降的原因归功于以下三方面:筛查(53%);生活方式的改善、合理饮食和运动、激素替代疗法和应用 NSAIDs、少抽烟、少饮酒(35%);更好的治疗(12%)。 美国指南推荐,平均风险的男性与女性,均应从 50 岁开始进行结肠腺瘤与腺癌的筛查,而随访时间则根据首次结肠镜检查的结果制定。筛查方法包括粪便隐血试验、粪便 NDA 检测、乙状结肠镜、气钡双重造影、CT 仿真肠镜以及结肠镜。 除结肠镜外,其他筛查方式的敏感性与特异性尚难以满足目前的需求。虽然目前尚无随机研究,但观察研究与病例对照研究均证实结肠镜检可有效降低远端与近端结直肠癌的发病率和死亡率,尤在降低远端结肠癌发病率和死亡率方面效果显著。 结肠镜的主要并发症包括出血(0.1%~0.6%)、穿孔(0.1%~0.3%),上述并发症随着年龄的增加而增加。结肠镜检查期间未被发现的肿瘤多位于近端结肠,间期癌的发生与漏检、未完整切除、检查时间过短以及快速进展的腺瘤等因素有关。多项研究均显示,间期结直肠癌与结肠镜检查时间不足 6~8 min 及腺瘤检出率低于 20% 有关。 年龄大于 76 岁、存在严重的合并症及预期寿命小于 10 年的患者为结肠镜筛查与监测的禁忌症。76~85 岁之间的从未接受结肠镜筛查的健康者例外。虽说结直肠癌的风险随着年龄的增长而升高,但结肠镜检查的风险亦随者年龄的增加而上升。大于 85 岁的患者不宜筛查,因筛查的风险大于获益。 结论 过去 10 年内发表的数据帮助我们更好地了解了结直肠腺瘤的自然史及处理措施。结直肠癌由传统腺瘤和 SSP 发生癌变而来。腺瘤患病率研究结果显示,约 50% 无症状的接受 CT 仿真肠镜和结肠镜的患者患有腺瘤,其中,3.6%~7.6% 为进展期腺瘤,0.2%~0.6% 为癌。腺瘤的大小与进展期病理表现的关系最为密切。 结直肠腺瘤与癌的筛查方法多样,但或多或少都存在不足之处,而结肠镜的应用最为广泛。性别、种族、民族与年龄的相关研究结果提示改良的危险分层及更加明确的低风险患者将促进非侵袭性筛查方法的应用和普及。 研究结果显示,大息肉与多发息肉为发生异时性结直肠腺瘤最主要的危险因素,首次合格的结肠镜检查结果为阴性时,在随后的随访中发现进展期腺瘤及癌的可能性很小。随着危险分层、腺瘤检测、监测间隔以及筛查的改良,或在不久的将来,我们可以将结直肠癌当作常见病来进行预防。
2017年2月,国家癌症中心发布了中国最新癌症数据,其中提到“大城市女性:乳腺癌和甲状腺癌风险最高”。从我这些年诊断的病例看,也确实大体如此。 那么,该如何防范这些疾病,将其死亡率大大降低乃至降至最低水平? 毋庸置疑,早发现、早诊断、早治疗乃其根本。甲状腺癌的早期发现主要依靠彩超等影像设备的检查,而乳腺癌的早期发现除了依靠彩超、钼靶等影像设备的检查,自我检查也很重要,甚至尤为重要。 为什么呢? 因为,在致人死亡的主要癌症中,乳腺癌是最容易被自己发现的。 大家知道,乳房位于人体的胸前,可以用肉眼观察,也可以用手触摸,自己最熟悉不过。正常情况下,乳房的皮肤光滑,乳头突起,用手触摸乳腺组织均匀柔软,如同刚刚出锅的馒头。乳腺癌是乳房中多余出来的硬块,从芝麻大小长到核桃大小常常需要几年的时间。任何人只要掌握正确的检查方法,仔细触摸自己的乳房,犹如从棉花团中摸到黄豆一般,并不困难,甚至比黄豆还小的肿块都有可能触摸到。一旦摸到自己的乳房里有确定或可疑的硬块,就赶紧去看医生。医生通过触摸,结合彩超检查、钼靶X线检查、穿刺细胞学检查等,一般就能确诊。肿块越小,往往分期越早,及时治疗就可能治愈。 除了女人自己,她的丈夫也可以经常触摸妻子的乳房,即使妻子自己麻痹大意,也有可能在丈夫的帮助下发现乳房里面的硬块,而不至于发展到不可治愈的境地。 当然,乳房有肿块也不一定就是癌,像常见的乳房纤维腺瘤、乳腺增生症、导管内乳头状瘤、积乳囊肿等良性病变也可以表现为肿块。而有些较特殊的癌,像炎性乳腺癌,以乳房皮肤红、肿、热为突出表现,类似于急性乳腺炎,约半数以上没有肿块;湿疹样乳腺癌又称派杰病,以乳头和乳晕的湿疹样改变为突出表现,约1/3病人没有伴随肿物;隐匿性乳腺癌也没有肿块,往往首先发现的是同侧腋窝淋巴结肿大甚至是远处的转移。这些就需要医生的认真鉴别。 关于乳房的自检,有以下四个简单的步骤。一看:面对镜子双手下垂,仔细观察乳房两边是否大小对称,有没有不正常的突起,皮肤及乳头是否有凹陷或湿疹。二触:左手上提至头部后侧,用右手检查左乳,以手指之指腹轻压乳房,感觉是否有硬块,由乳头开始做环状顺时针方向检查,至全部乳房检查完为止。用同样方法检查右乳。三卧:平躺下来,右肩下放一个枕头,将右手弯曲至头下,重复"触"的方法,检查两侧乳房。四捏:除了乳房,亦须检查腋下有无淋巴肿大,最后再以大拇指和食指压捏乳头,注意有无异常分泌物。乳房自我检查的时间应在月经来潮后的第9~11天, 每月检查一次。除自检外,凡30岁以上妇女,最好每年请专科医生检查一次;40岁以上妇女,每半年请医生检查一次。 一旦诊断为乳腺癌,必须尽快接受治疗。乳腺癌的治疗方法主要有手术治疗、化疗、内分泌治疗及放射治疗等。近几年兴起的靶向治疗效果喜人,甚至被誉为乳腺癌治疗的曙光。 对早中期乳腺癌患者,手术治疗仍是首选,目前多采用改良根治术。随着人们物质文化生活水平的提高,特别是中青年妇女对美的要求越来越高,保留乳房的乳腺癌切除术即保乳术日益受到这部分人的青睐。而保乳术的前提条件包括癌块直径小于或等于3厘米,无远处转移等。这就又回到了前面说的早发现、早诊断、早治疗。因而,学会乳房自检,丈夫关心妻子,显得十分重要、十分必要。
引言:本文写于十年前,获得近50万的阅读量。虽近年来乳腺癌诊疗手段日新月异,但评价体系基本框架依然未变,现根据2021版CACA-CBCS指南进行微调整修改并引用部分指南精要版截图。临床上,经常遇到乳腺癌患者及家属询问病情的严重程度及存活多久等类似问题,实际上,这是一个非常复杂的问题,由于采用不同的标准、治疗依据及认识角度,乳腺癌有许多分类方法及预后判断标准。临床上制定治疗方案及预后判断需结合各类分型方法,做出个体化整体评估。一、经典的TNM分期 基本架构是根据肿瘤大小(简称T),淋巴结是否转移及转移数目(简称N),及是否有远处器官转移(简称M)等三者综合分析TNM以决定乳癌的分期。TNM这种基于肿瘤解剖病理分期对于预测肿瘤的复发转移价值不可低估,是临床上成熟的风险评估指标。原发肿瘤(T)分期:Tx 原发肿瘤情况不详(已被切除)。T0 原发肿瘤未扪及。Tis 原位癌(包括小叶原位癌及导管内癌),Paget病局限于乳头,乳房内未扪及块物。T1 肿瘤最大径小于2Cm。T2 肿瘤最大径2~5crn。T3 肿瘤最大径超过5cm。T4 肿瘤任何大小,直接侵犯胸壁和皮肤(包括炎性乳腺癌)。区域淋巴结(N)分期:N0 区域淋巴结未扪及。Nx 区域淋巴结情况不详(以往已切除)。 N1 同侧腋淋巴结有肿大,可以活动。N2 同侧腋淋巴结肿大,互相融合,或与其他组织粘连。N3 同侧内乳淋巴结有转移、同侧锁骨下、上淋巴结转移。远处转移(M)分期:Mx 有无远处转移不详。M0 无远处转移。M1 远处转移。二、实用的临床分期根据不同的TNM组合可以组成临床不同分期,常分为1期、2期、3期、4期,也可通俗称之早期、中期、局部晚期、晚期(转移性),也是临床医生向患者及家属解释病情最常用的分期。三、病理学分类与组织学分级 乳腺癌病理组织形态较为复杂,类型众多,而且往往在同一块癌组织中,甚至同一张切片内可有两种以上类型同时存在。每种类型乳腺癌综合治疗方法及预后不同,临床制定治疗方案亦需结合病理类型及组织学分级。目前国际、国内的乳癌病理分类,在实际应用中尚未完全统一。 (一)常见病理学基本分类非浸润性癌 ①导管内癌(癌细胞未突破导管壁基底膜)②小叶原位癌(癌细胞未突破末梢乳管或腺泡基底膜) ③导管内乳头状癌 ④乳头湿疹样乳腺癌。此型属早期,预后较好。 浸润性癌 ⑴. 浸润性特殊癌:乳头状癌、髓样癌(伴大量淋巴细胞浸润)、小管癌(高分化腺癌)、腺样囊性癌、粘液腺癌、大汗腺样癌、鳞状细胞癌等。此型分化一般较高,预后尚好。⑵.浸润性非特殊癌:包括浸润性导管癌(临床上最为常见类型)、浸润性小叶癌、硬癌、髓样癌(无大量淋巴细胞浸润)、单纯癌、腺癌等。此型一般分化低,预后较上述类型差,且是乳腺癌中最常见的类型,占80%,但判断预后尚需结合疾病分期等因素。其它罕见癌。 (二)组织学分级标准 肿瘤的组织学分级与患者预后的关系早已引起肿瘤学家的重视。乳腺癌的分化程度与预后有十分密切的关系。 乳腺癌组织学分级主要从以下3个方面进行评估。 1.腺管形成的程度。2.细胞核的多形性。3.核分裂计数。 我国常见恶性肿瘤诊治规范的分级标准: 1.腺管形成的程度 ①有多数明显腺管为1分。 ②有中度分化腺管为2分。③细胞呈实性片块或条索状生长为3分。 2.细胞核大小、形状及染色质不规则 ①细胞核大小、形状及染色质一致为1分。 ②细胞核中度不规则为2分。③细胞核明显多形性为3分。 3.染色质增多及核分裂相(×400) ①1/10HPF为1分。②2~3/10HPF为2分。③>3/10HPF为3分。 乳腺癌组织学分级以上述标准的3项指标所确定的分数相加得分分:3~5分为 I级 (分化好),6~7分为 Ⅱ级 (中等分化),8~9分为 Ⅲ级 (分化差)。四、分子分型(以基因水平为基础的新分类)近二十年来,基于DNA微阵列技术和多基因RT-PCR定量检测的方法对乳腺癌进行的分子分型来预测乳腺癌的复发转移风险及其对治疗的反应,目前常将基因芯片技术的分子亚型和免疫组织化学结合起来,临床上可将乳腺癌划分为4类:Luminal A 型 (ER+/PR+,HER-2-) 、Ki67低表达、Luminal B 型 (ER+/PR+,HER-2+、Ki67高表达)、HER-2+ 型 (ER-/PR-/HER-2+)和三阴性/Basal-like型 /TNBC(ER-/PR-/HER-2-)。由于不同分子亚型乳腺癌的临床表现、治疗反应、复发风险和生存期不尽相同,目前浸润性乳腺癌的临床治疗方案主要依据分子分型而个体化制定。五、危险度分级 (乳腺癌术后复发风险评估)根据患者年龄、肿瘤大小、激素受体状态、肿瘤细胞分级、脉管瘤栓、HER2状态、淋巴结状态,2007年St.Gallen专家共识首次将其分为低、中、高危复发风险人群,为临床医师选择合适的治疗方案提供了临床病理学依据。低度:淋巴结阴性,并同时具备以下6条:标本中病灶大小(pT)≤2 cm;分级1级;瘤周脉管未见肿瘤侵犯;ER和(或)PR表达;HER-2基因没有过度表达或扩增;年龄≥35岁;中度:淋巴结阴性,并以下6条至少具备1条:标本中病灶大小(pT)>2 cm;分级Ⅱ~Ⅲ级;有瘤周脉管肿瘤侵犯;ER和PR缺失;HER-2基因过度表达或扩增;年龄<35岁;淋巴结1-3枚阳性,并未见HER-2基因过度表达和扩增且ER和(或)PR表达;高度:淋巴结1-3枚阳性,HER-2基因过度表达或扩增或ER和PR缺失;淋巴结≥4枚阳性。综上所述,治疗方案制定和预后生存评估是非常复杂的综合系统性判断,需要专业医师根据上面五个不同维度方面进行综合分析判断,同时还需要结合病人具体全身情况、经济状况和治疗意愿等诸多因素进行考量,可见具有非常专业性和复杂性。故患者及家属有时不必咬文嚼字或按图索骥或一知半解,积极主动配合临床专业医师,完成规范性个体化的综合治疗才是根本之道,也是生存之道。
【摘要】 化疗是恶性脑肿瘤的重要辅助治疗手段之一,然而其临床效果尚不理想。肿瘤对化疗药物的耐药是影响化疗效果的重要原因。DNA修复蛋白O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶 (O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT) 在肿瘤耐药中的作用比较明确,而MGMT的表达与MGMT基因的甲基化状态密切相关。本文总结有关研究的新进展,对MGMT基因甲基化与胶质瘤化疗及预后的相关性进行综述,为实现恶性胶质瘤预见性、个体化化疗,改善病人预后等提供理论依据。 人脑胶质瘤是最常见的原发性恶性颅内肿瘤,治疗方法已由单一的手术治疗发展到手术加放疗和化疗等综合治疗,但胶质瘤病人的预后并没有得到明显改善。化疗是综合治疗措施中的重要步骤之一,肿瘤对化疗的耐受是影响化疗效果的重要因素之一。DNA修复酶--O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT)在胶质瘤组织中的表达与肿瘤的耐药性相关,且MGMT基因启动子的甲基化状态是决定MGMT表达量的主要因素,并可能影响病人的化疗效果及其预后。 1 MGMT基因及蛋白的结构、功能和作用特点 MGMT在人类由MGMT基因编码,而在细菌中由ada和ogt基因编码。人类MGMT基因定位于染色体10q24.33-qter,全长170 kb,含5个外显子,4个内含子,碱基序列中A∶C∶G∶T为1.09∶1.45∶1.07∶1。其中第1个外显子中含有较多的GC序列,但缺乏TATA盒和CAAT盒,是启动子区;在该区3'端存在一个59 bp的增强子序列,它可提高MGMT基因的转录水平;第2~5外显子为编码区,第4外显子可编码一个由5个连续氨基酸残基(-Pro-Cys-His-Arg-VaI-)组成的高度保守区,其中半胱氨酸残基(-Cys-)为甲基受体,也是蛋白酶的活性部位,存在于细菌及人类的MGMT分子中。进一步分析显示:其他DNA修复基因也显示高度的保守性,因此推断,在各种生物体中,DNA修复酶的序列高度保守是一个重要特征。MGMT的全长cDNA序列于1990年已被克隆,全长769 bp,编码区长621 bp,mRNA为1 kb,可编码207个氨基酸,相对分子质量约23 000 u,其中活性位点为145位半胱氨酸残基。 MGMT是一种普遍存在的DNA修复酶,可保护染色体免受烷化剂的致突变、致癌和细胞毒作用的损伤。烷化剂是一类自然界中普遍存在的重要诱变剂和致癌物质,主要造成DNA碱基的烷基化损伤(如甲基化或乙基化),以形成O6-甲基鸟嘌呤(O6-mG)对细胞危害最大,造成碱基错误配对,即G∶C A∶T,从而引起致癌、细胞毒和骨髓抑制作用。MGMT是唯一能将O6鸟嘌呤复合物从DNA上移除的蛋白,可在突变发生前中和这种损伤作用[1]。MGMT主要通过不可逆地将烷化基团从O6-mG转移到MGMT蛋白145位的半胱氨酸残基上而保护细胞免受烷化剂的损伤[2]。在这一过程中,MGMT不需要辅助因子和其他蛋白质的参与,同一蛋白既作为甲基转移酶,又作为甲基受体蛋白。同时,MGMT蛋白反应位点被烷化基团不可逆结合而失活,故该反应又称为自杀反应[3]。细胞对于DNA鸟嘌呤O6位上烷化基团的修复能力取决于MGMT在细胞内的含量和合成速率。 2 MGMT在肿瘤化疗耐药中的作用机理 烷化剂药物杀伤肿瘤细胞的机制已经明确,主要通过造成肿瘤细胞DNA烷基化损伤(包括甲基化、乙基化、氯乙基化等),进而形成DNA交联,阻断DNA复制,从而杀伤肿瘤细胞。在肿瘤细胞中,MGMT分子上有2个烷基受体,可接受烷基化损伤的细胞DNA上O6-烷基鸟嘌呤上的烷基,修复被烷基化的鸟嘌呤,因而可阻止DNA交联的形成,从而降低这些烷化剂药物的细胞毒作用。因此,对抗烷化剂药物杀伤肿瘤细胞的作用,是造成肿瘤细胞耐药的主要原因。值得注意的是,MGMT只能修复被烷化剂药物烷基化的鸟嘌呤,对已经形成交联的DNA不能修复。 根据MGMT酶活性的高低,可将肿瘤细胞分成两种类型:一类是无MGMT活性的细胞,即Mer-或Mex-细胞;另一类是有MGMT活性的细胞,即Mer+或Mex+细胞。两种细胞对烷化剂的细胞毒作用具有不同的敏感性。Mer-或Mex-型肿瘤细胞对烷化剂敏感,Mer+或Mex+型肿瘤细胞对烷化剂耐药,MGMT酶活性高低决定了肿瘤细胞对烷化剂是否耐药。体内外研究均证实:MGMT表达阳性的肿瘤细胞比MGMT表达阴性者对烷化剂抗癌药耐药性更强。当细胞内几乎无MGMT表达时,肿瘤细胞对烷化剂十分敏感;对烷化剂治疗显示有效的肿瘤,其MGMT表达均很低。已有研究证实,亚硝脲类药物及新药替莫唑胺(TMZ)的细胞毒作用主要通过DNA鸟嘌呤O6的烷基化介导,而肿瘤细胞内的MGMT可使DNA烷基化特别是甲基化损伤得到修复,是肿瘤细胞对亚硝脲类药物及替莫唑胺产生耐药的主要原因[4,5]。 3 MGMT基因的甲基化与MGMT蛋白的表达 MGMT基因和大多数管家基因一样,启动子缺少TATA盒和CAAT盒,但一些区域富含GC序列,特别是在其转录起始点区域含量约90%。MGMT基因5'端调节区域也富含GC序列。肿瘤抑制基因和其他一些肿瘤相关基因的启动子或5'端内高度甲基化是人类肿瘤的一个共同特点,并且常常导致基因转录终止和相关蛋白丢失[6]。由于MGMT基因具有这些结构特点,故被认为其启动子中CpG岛的过度甲基化会降低基因的表达。 MGMT基因启动子甲基化状态与MGMT蛋白的表达关系密切,启动子甲基化是MGMT基因最常见的异常,多发生于MGMT基因启动子CpG岛,导致该基因转录停止,蛋白表达减少。Esteller等[7]分析了524例多种原发肿瘤、肿瘤细胞株和正常组织,发现所有正常组织和表达MGMT的细胞株均无MGMT基因甲基化,而不表达MGMT的细胞株均有过甲基化;同时,他们用免疫组织化学法(IHC)检测了31例多种原发肿瘤的MGMT表达与MGMT基因甲基化的关系,发现13例MGMT基因启动子区甲基化肿瘤中12例(92%)无MGMT表达,而18例无MGMT基因甲基化的肿瘤中17例(94%)表达MGMT。这证实了MGMT基因启动子区CpG岛甲基化是导致MGMT表达减少的重要机制。Pulling等[8]曾利用甲基化特异性聚合酶链反应(Methylation-specific PCR,MSP)和IHC检查239名肺腺癌病人肿瘤组织中MGMT基因甲基化和MGMT蛋白表达的情况,结果发现MGMT基因启动子甲基化的发生率达51%,MSP和IHC检查结果的符合率达83%,证明MGMT基因启动子甲基化是细胞内缺乏MGMT蛋白的主要原因。因此,MGMT基因是目前公认的肿瘤化疗耐药基因。 4 MGMT与胶质瘤病人的临床特征 4.1 MGMT与病人的年龄、性别MGMT基因表达与病人年龄呈负相关,男性肿瘤病人较女性肿瘤病人MGMT mRNA含量高。 4.2 MGMT与胶质瘤的病理类型在不同病理类型的胶质瘤中,MGMT对化疗效果的影响也不同。在多形性胶质母细胞瘤(GBM)中,MGMT阳性的病人对卡莫司汀(BCNU)为主的化疗明显比MGMT阴性者化疗效果差。但在间变性星形细胞瘤中,MGMT表达与化疗效果的关系不密切。在成人胶质瘤MGMT活性检测中,少枝胶质细胞瘤的MGMT活性明显低于星形细胞瘤。 4.3 MGMT与胶质瘤的恶性程度MGMT基因启动子甲基化发生率越高,MGMT含量越低,肿瘤恶性程度就越高。运用甲基化特异性PCR来观察脑星形细胞瘤MGMT基因启动子甲基化情况,星形细胞瘤(WHOⅡ级)MGMT基因启动子甲基化程度为22%,从低级星形细胞瘤恶化而来的胶质母细胞瘤(WHOⅣ级)甲基化程度增高,达75%[9]。但也有一些学者持相反观点,Tanaka等[10,11]研究结果表明:高度恶性胶质瘤MGMT的表达要多于低度恶性胶质瘤。 5 MGMT基因甲基化与胶质瘤病人的化疗效果及其预后 5.1 MGMT基因甲基化与恶性胶质瘤的治疗2005年,一项大型国际性协作研究显示:在放疗基础上加用TMZ可改善恶性胶质瘤病人的生存率(2年生存率达46%),从而为恶性胶质瘤提供了一种新的治疗标准[5]。这项里程碑式的研究是恶性胶质瘤治疗领域35年来取得的最重要进展[12]。此外,该研究还发现,MGMT基因是第一种可用来识别恶性胶质瘤的临床相关性分子标记物,MGMT基因沉默与TMZ疗效相关。美国临床肿瘤学会发表的2005年临床肿瘤研究进展报告,亦将其评为肿瘤临床研究十一项重大进展之一。这一突破性进展将人们的眼光聚焦在胶质瘤病人MGMT基因的甲基化上。 在脑胶质瘤的研究中已发现,MGMT基因启动子甲基化程度越高,预后越差,其对肿瘤病人的预后和生存期的预示作用较肿瘤的分级、临床、年龄等其他特征更有效。Hegi等[5]报道206例经TMZ治疗的胶质母细胞瘤中,MGMT基因启动子甲基化病人组生存时间明显长于非甲基化组,提示MGMT基因沉默是胶质母细胞瘤化疗效果好的因素之一。 5.2 MGMT基因甲基化在肿瘤组织中与在血清中的相关性Balana等[13]研究表明:MGMT基因启动子甲基化在肿瘤组织中与在血清中具有显著的一致性。Ramirez等[14]用MSP法检测了28例胶质母细胞瘤和51例非小细胞型肺癌病人的肿瘤组织及相应血清中MGMT基因甲基化情况,发现肿瘤组织与血清中MGMT基因启动子的甲基化具有高度相关性(Spearman检验,均P=0.000 1)。因此,检测胶质瘤病人血清中MGMT基因启动子甲基化也可用来预测病人的预后及制定个体化的化疗方案。这也便于化疗病人定期复查,预测化疗效果,进行选择性化疗。 5.3 MGMT基因甲基化与少枝胶质细胞瘤化疗敏感性的关系近年研究已证实:分子表型为1号染色体短臂(1p)和19号染色体长臂(19q)杂合性缺失(LOH)的少枝胶质细胞瘤化疗敏感性较好,预后也较好[15]。因此有学者尝试将染色体1p、19q LOH检测应用于少枝胶质细胞瘤的诊断、指导临床治疗和判断预后。 最近,Mollemann等[16]研究发现:在少枝胶质细胞瘤中,MGMT基因启动子甲基化与染色体1p、19q联合LOH高度相关,即在染色体1p、19q联合LOH的少枝胶质细胞瘤中MGMT基因较多发生甲基化;相反,MGMT基因启动子在无1p、19q联合LOH的少枝胶质细胞瘤中较少发生甲基化。这也表明MGMT基因的高甲基化及蛋白的低表达可能与少枝胶质细胞瘤的化疗敏感性有关。Brandes等[17]研究也发现:在少枝胶质细胞瘤中,MGMT基因启动子的甲基化与1p、19q LOH具有显著的一致性。因此,MGMT基因甲基化可作为一种新的候选标记物来预测少枝胶质细胞瘤病人对化疗的敏感性。 6对MGMT基因甲基化检测的展望 MGMT基因未发生甲基化时,其编码的MGMT蛋白容易受糖皮质激素、电离辐射和有毒试剂的诱导而异常表达,所以采用IHC检测MGMT蛋白的活性并不十分可靠。因此,相对于检测MGMT蛋白的活性,检测MGMT基因的甲基化更特异、更敏感。目前,检测CpG岛甲基化的方法以甲基化敏感的限制性内切酶(MSRE)法和MSP法应用较多,但两者假阳性率均较高,且不适于大量样本的检测。另外,亚硫酸氢盐基因测序法结果准确,但价格昂贵,不能广泛使用。随着分子生物学技术的发展,相信会出现更准确、便捷的CpG岛甲基化检测方法,并使临床应用成为可能。 目前,化疗仍是肿瘤治疗的一个重要手段,在化疗之前,预先判断病人对化疗药物是否耐药是实施肿瘤预见性、个体化化疗的前提。现已证实:MGMT基因甲基化是胶质瘤化疗效果好的因素之一,并能用来预测胶质瘤病人化疗效果及其预后。因此,检测病人的MGMT基因甲基化状态,并对MGMT基因甲基化水平不同的病人,实施不同的化疗方案,实现预见性、个体化化疗,这将在提高化疗疗效,改善病人预后方面有着十分重要的意义。 【参考文献】 [1]DOLAN M E,SCHILSKY R L.Silence is golden:gene hypermethylation and survival in large-cell lymphoma[J].J Nat Cancer Ins,2002,94(1):6-7. 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乳腺癌的预后与病理组织学分化程度成反比关系。如果经病理检查证实癌肿分化程度低时,说明恶性程度高,癌细胞扩散转移快,病人往往预后较差,治疗效果佳。 乳腺癌有不同的病理类型,而不同类型的癌细胞有不同的个性,病人的预后也不相同。 影响预后的原因有癌细胞的异型性,癌细胞生长的浸润性,癌细胞的生长增生活跃程度等。管状癌属于分化良好的癌,其恶性程度低,预后好,手术切除后未转移的病人,据统计5 年生存率、10 年生存率达到100%。 乳头状瘤早期症状较轻,晚期合并转移后治疗效果差,而且手术后易于复发。腺癌细胞特点是生长较慢很少转移。有人统计髓样癌5 年、10 年的生存率高干非典型髓样癌,转移较少,预后一般较好。粘液癌恶变程度低,预后往往较好。 弥漫性粘液癌经淋巴道转移快,预后不好。脂质性癌手术后容易复发,约有半数的病人在2 年后复发死亡,5 年生存率很低。鳞状细胞癌容易向腋下淋巴结转移,5 年生存率、10 年生存率只有50%左右,而大汗腺癌的5 年生存率可达到65%、10 年生存率为40%,较管样及骨化型癌恶性程度高,癌肿生长快,多经淋巴道转移,5 年生存率低,预后极差。 派杰病如病变只局限于乳头乳晕下,预后较好,如浸润到乳管内,预后往往差。
病理报告的重要性 说起病理科,人们不由自主地就想起了它所出具的病理报告。你可别小看那一张张报告,如果说患者的治疗方案是由临床医生所决定的,那么病理报告则常常被视为病情的“终级判断书”。 那么,病理报告又是怎样“炼成”滴?上海市六医院金山分院病理科主任官兵说,通常一张病理报告的成型可以概括为一挑、二脱、三包、四切、五染、六封、七看、八分、九签。 何为一挑、二脱、三包……带着疑问,小编走进了市六医院金山分院病理科,一探究竟! 1一挑 一挑就是取材,精挑细选取出最具有诊断价值的标本块。在反复核对申请单与送检标本信息后开始取材。找到病变部位,按规范选取标本块,并记录标本的大小、形状、质地、数量等。 2二脱 二脱就是脱水。标本在脱水机中,历经15小时,经过梯度酒精脱水、二甲苯透明、浸蜡等工序,完成脱水环节。 3三包 三包就是包埋。从脱水机中取出标本进行包埋,将浸好蜡的标本用石蜡包埋,并修整蜡块,为下一步操作打好基础。 4四切 四切就是切片。将修整好的蜡块放入冰箱冷冻,玻片上打印病理号,完成这些准备工作后,开始切片,并将切好的片子放入烤箱,30分钟后取出准备染色。 5,6五染、六封 五染、六封,顾名思义就是染色,封片。从烤箱中取出切片后放入机器中染色,并封片。一架切片从进入机器至完成染色,大约需要1小时,第一架切片进入染色机,5分钟后第二架切片进入,依次上机,边切片边染色,染好色的切片自动进入封片机封片。 7七看 这就到了出具病理报告的重头戏——病理医生在显微镜下观察,明察秋毫,做出病理诊断报告。 8八分 到了这里,也许有人会问,是不是结束了,病理报告就这样“出炉”啦?No, No,只有一部分标本可以出具病理诊断报告了,另外一部分患者的标本还需进入第八个环节,那就分。分析标本还需做哪项进一步检查,特殊染色?或是免疫组化?还是原位杂交?为医生诊治提供进一步的依据。 9九签 病理医生初诊后,经上级医生复诊,做出最终诊断,打印报告,核对签发,病理报告“出炉”。 一张小小的病理报告经过如此繁多的步骤,终于“出炉”啦,它费时较长,一般需要3至7个工作日才能完成,所以多是术后应用。 而对于需要做术中冰冻快速切片者,病理报告的出具则需又快又准。在手术过程中,将病患身体切下来的病灶,装入标本袋,并以“保鲜”的状态,最快速度送至病理科。病理科从接收取材,到切片、染色、观察直至送交病理诊断结果,需在30分钟内完成。而在送检病灶的另一端——手术室,临床医生则在急切地等待着这个“裁定结果”,并据此判断手术下一步如何操作,这可真是个紧张时刻! 说到这,不得不提及我们的病理人,病理科的切片制作,几乎全凭手工;观看组织细胞、形成病理报告,靠的就是显微镜下一双眼睛,所以,无论是病理科的技术员和还是病理医生,都有很强的经验要求,需要在实践中不断进步,在学习中不断提升,交流学习也早已成为了病理人日常生活的一部分。
直播时间:2022年03月23日19:59主讲人:祝迎锋副主任医师复旦大学附属华山医院病理科问题及答案:问题:结肠锯齿状腺瘤和管状腺瘤2级哪个癌变率高?谢谢专家!视频解答:点击这里查看详情>>>问题:大夫你好,女,45岁,今年做肠镜做了一个息肉,做完肠息肉没有症状最长多久复查,视频解答:点击这里查看详情>>>问题:患结肠锯齿状腺瘤,0.3cm,肠镜下切除后1年复查,发现还有结肠息肉,有的是管状,原因是什么?问题:大肠多发(10个一下)息肉,原因是什么?怎样预防?我每2年复查1次,有时1年1次,长期做有危害吗?问题:患大肠多发息肉17年,曾做10次肠镜,切除后复查那回做那会回有,有炎性息肉,有腺瘤,请问原因是什么?问题:甲状腺乳头癌半切术后,病理:镜下直径约0.3cm,中央区2分之2淋巴结转移,还用做乳头状癌其亚型吗?视频解答:点击这里查看详情>>>问题:胃窦浅表性慢性胃炎伴轻度萎缩‘轻度肠化生、需要治疗吗。视频解答:点击这里查看详情>>>问题:心态和压力是引起结直肠癌的原因之一吗?谢谢!视频解答:点击这里查看详情>>>问题:胃底间质瘤2.8x3.2核分裂象20/50核分裂象是不是癌细胞分裂视频解答:点击这里查看详情>>>问题:您好医生,老人体检癌胚抗原8.2应该做什么检查?谢谢视频解答:点击这里查看详情>>>问题:我的胃间质瘤切除后病理第一次核分裂像>5,一个月后病理科再数就16了,这俩值区别太大了,您能帮我分析问题:您好!亲视频解答:点击这里查看详情>>>
随着信息技术和影像检验技术的飞速发展,许多疾病的诊治模式已经悄然发生转变。下面这张模式图就揭示了这一现象。简单的疾病自然可以用过去“一对一”的模式应对,但对于一些复杂的疾病(如恶性肿瘤、严重代谢病、复杂心脑血管病等),传统三级诊疗模式(即主任医生-主治医生-住院医生)已经不能满足病人对提升治疗后生活质量的需求。一种新兴的诊治模式应运而生。图1.传统诊治模式VS现代多学科协作诊疗模式多学科诊疗模式(multiple disciplinary team,简称MDT)起源于上世纪90年代,由美国的医疗专家组率先提出。在该模式下,来自外科(肿瘤外科)、(肿瘤)内科、放疗科、放射科、病理科、内镜中心等科室的专家组成一个比较固定的治疗团队(即MDT),针对某一疾病、某个病人,通过定期定时的专家会诊形式,提出适合病人目前病情的最佳治疗方案,继而由主管该病人的学科单独或多学科联合严格执行该治疗方案,同时定期对病人的治疗反馈进行质量评估和优化,不断修正现有的诊疗模式。可以发现,MDT诊疗模式是以病人为中心,将多学科的诊治优势强强联合,以期达到临床治疗的最大获益。简单地说,就是让每个病人获得最适合于他(她)的治疗措施。在恶性肿瘤治疗方法的历史发展与演变过程中,肿瘤外科学、肿瘤放射治疗学、肿瘤化学药物治疗学逐渐构成了现代肿瘤治疗学的三大支柱。手术、放疗和化疗三种手段各有特点,互为补充。的确,这三种治疗手段各有千秋,在肿瘤治疗学中都有着无可替代的地位。而另一些新兴的治疗技术,如纳米刀、射频消融、生物靶向治疗也成了临床医生的后备治疗手段。如何选择众多的治疗措施也就成了临床医生面临的难题。基于MDT讨论的诊疗模式即可有效地减少临床医生的主观偏差(内科医生偏爱化疗,外科医生偏向手术切除,放疗医生擅长放谢治疗),更加客观、规范地依据病情进程选择最合适的治疗措施。简单地说,病情初期有A治疗套餐,进展期有B治疗套餐,肿瘤终末期有C治疗套餐。而MDT讨论可大体把控临床医生在不选错套餐的前提下,优化/细化套餐措施,针对性实施治疗。我中心中山大学附属第一医院,胃肠外科中心早在上世纪80年代就已经积极尝试用MDT诊治模式解决一些复杂的胃肠道肿瘤治疗难题(如进展期胃癌、超低位直肠癌、巨大胃肠间质瘤等),尽管当时还没有MDT这一概念。时至今日,我中心已经完全将这一诊治模式常态化、规范化。每周一上午9:30开始,由中心主任何裕隆教授主持,我院中山一院胃肠外科、麻醉科、放疗科、放射科、病理科等科室的专家教授齐聚5号楼18楼会议室进行平均50例病人的专家会诊。专家们就每个病人的病情、客观检查资料进行仔细评估,再结合病人的具体情况(个体化)制定最优化的治疗措施。MDT讨论常常会到中午1点半才能结束。会后即刻回顾上上一周的MDT讨论病人治疗情况(手术病人须汇报PPT,见下图3),严格审查既往MDT诊治决策的执行情况。图2.中山一院胃肠外科中心MDT讨论现场可以说,近20年来肿瘤临床治疗效果确实难以令人满意。只有近45%恶性肿瘤可以治愈,其中化疗仅占5%,手术与放疗则为40%,1/2以上恶性肿瘤难以治愈,人们越来越多地认识到:以单一学科为主的治疗脱离了肿瘤发生发展的机制,不能在肿瘤进展的不同时期采取最针对的治疗。因此,MDT多学科诊疗模式迎来了契机,成为了肿瘤治疗乃至各类疑难杂症攻坚克难最有利的手段。我中心正是认识到这点,大举推行这一综合诊治模式,并将快速康复外科理念也贯彻其中,为的就是让每个肿瘤病人得到最合适、临床获益最大的治疗。我们的兄弟单位也在积极响应号召,让越来越多的胃肠肿瘤病人理解并接受该模式。再次简单概括一下:什么是MDT诊治?·专家团队术前会诊,决定围手术期若干治疗措施·手术按照MDT讨论意见严格执行,首先保证病人安全,再谈手术获益·手术在保证完整切除肿瘤的同时,尽量减少清扫副损伤,加快术后康复(ERAS,什么是ERAS?)·术后对切除肿瘤标本进行精细解剖,准确评估肿瘤分期从而指导后续治疗·定期回顾MDT诊治病人的术后康复情况,严格核查违规行为,充分保障病人权益q图3.我中心病例汇报PPT图例上述这些工作,在此之前我们是默默地完成。现在,我们更希望病人能协同参与,让我们的工作得到更多病友和医疗同行的知晓与支持。康复之路,你我要扶持前行……(部分文字信息来自网络,请多转载分享)图文内容最终解释权归:胃肠外科中心,中山大学附属第一医院